Neue Entwicklungen Bei dieser Behandlung des Diabetes mellitus Art 2 durch GLP-1-Agonisten

Roland BГјttner, Regensburg, und L. Cornelius Bollheimer, Lebkuchenstadt

Die Heilverfahren des Typ-2-Diabetes ist in den letzten https://datingmentor.org/de/dine-app-review/ Jahren unter anderem Wegen der Gruppe welcher GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, Wafer den Inkretineffekt verstärken, ergänzt worden. Seitdem Monat des Herbstbeginns 2011 liegt Ein erste zu Händen den klinischen Nutzung zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid rein verkrachte Existenz brandneuen Darreichungsform vor, die – statt genau so wie bis jetzt zweimal Tag für Tag – alleinig früher wöchentlich hypodermal appliziert werden sollen Erforderlichkeit. Bei dieser Gesamtschau seien Pharmakologie, Effektivität und Zuversichtlichkeit des frischen Präparats dargestellt Ferner mit welcher Alternativsubstanz Liraglutid bzgl. den klinischen Bedeutsamkeit in welcher Diabetestherapie verglichen. Unplanmäßig werde Ihr Blick nach die Richtung neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.

Die steigende Krankheitshäufigkeit des Zucker Spezies 2, der welcher sichersten Wohlstandserkrankungen dieser westlichen Globus, bedeutet die zunehmende Schwierigkeit und pro Wafer tägliche Erfahrung denn nebensächlich zu Händen unser Gesundheitssystem: Bei zum Beispiel 9% aller Deutschen liegt bereits Ihr bekannter Zuckerharnruhr Sorte 2 vor; außerplanmäßig sei von einer Dunkelzahl atomar ähnlichen Prozentbereich weiters und durch einem hohen Abzahlung a personen Mittels einem sogenannten Prädiabetes (per definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz und auch gestörte Nüchtern-Glucosewerte unter 100 und 125 mg/dlKlammer zu auszugehen 1.

Wafer notwendige rationale Behandlung des Harnruhr Typ 2 sollte sich A ein Krankheitsgeschichte richten, um wirtschaftlich oder nebenwirkungsarm Akutkomplikationen zugeknallt managen weiters Spätschäden drauf verhüten. Bei irgendeiner Lebensstilmodifikation wie Basistherapie Unter anderem den herkömmlichen oralen Antidiabetika öffnende runde KlammerMetformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, Resorptionsverzögerern), aber nebensächlich nach Impuls einer Insulin-Therapie gelingt mehrfach keine ausreichende Umarbeitung der diabetischen Stoffwechsellage. Dagegen im Stande sein gerade Sulfonylharnstoffe Unter anderem Insulin(-analoga) zugedröhnt verkrachte Existenz Gewichtszunahme herbeiführen und Unterzuckerungen initiieren.

Dies sei seit dem Zeitpunkt Jahrzehnten berühmt, dass dieser sogenannte Inkretineffekt, das heißt Welche stärkere Belebung irgendeiner betazellulären Insulinsekretion nachdem der oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen durch verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, wohnhaft bei Patienten durch Diabetes mellitus Wesen 2 geschmälert wird Klammer aufAbb. 1). Bei den letzten Jahren sie sind in Folge dessen zwei oder mehr Therapieoptionen entwickelt worden, Welche unser positive Auswirkung dieser körpereigenen Inkretine – Ferner an dieser stelle insbesondere des Glucagon-like-peptide-1 öffnende runde KlammerGLP-1Klammer zu – unter den Glucosestoffwechsel nachäffen oder aber vertiefen. Hinein einer vorliegenden Zusammenfassung seien neue Ergebnisse zur Pharmakologie Ferner klinischen Verwendung der rein Land der Dichter und Denker zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Indes liegt Wafer Emphasis auf dem seit dieser Zeit September 2011 in einer retardierten Wortlaut zur wöchentlichen subkutanen linkseindeutige Abbildung erhältlichen Exenatid Klammer aufBydureon ® schließende runde Klammer Ferner dem einmal immerdar drauf injizierenden Arzneistoff Liraglutid (Victoza ® ). Ein Kurzen Vorausschau unter neue GLP-1-Agonisten rein irgendeiner klinischen Prüfung wird gleichfalls bestehen. Dasjenige ältere, nichtretardierte Exenatid öffnende runde KlammerByetta ® schließende runde Klammer werde im Folgenden allein von kurzer Dauer wanneer Grundstein oder Vergleichssubstanz welcher den neuesten langwirkenden Anfertigung besprochen; Gunstgewerblerin genauere Darstellung findet einander beispielsweise wohnhaft bei 2.

Abb. 1. Inkretineffekt Klammer auf= stärkere Belebung welcher betazellulären Insulinsekretion nach verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen anhand einer äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe) wohnhaft bei wieder beleben Probanden und wohnhaft bei Patienten Mittels Zuckerkrankheit Art 2

Wirkungsmechanismus irgendeiner GLP-1-Agonisten

Unser wegen eines Nahrungsreizes nicht mehr da den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des Ileums) sezernierte GLP-1 ist und bleibt pro die Regelung des Glucosestoffwechsels durch großer Aussage Klammer aufAbb. 2Klammer zu. GLP-1 stimuliert Welche Frühzeitigkeit Glucose-abhängige Insulinsekretion Klammer aufGrundstein des InkretineffektsKlammer zu Unter anderem hemmt Perish – kontrainsulinär wirkende – Absonderung von Glukagon aufgebraucht den Alphazellen Ein Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen man sagt, sie seien folgende Hemmung dieser Magenentleerung Ferner Wafer Leitstelle Dämpfung des Appetitgefühls anhand dem Effekt einer Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde u. a. Gunstgewerblerin gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-AgonistenKlammer zu beschrieben; Wafer klinische Sinngehalt jener Befunde wird Jedoch zudem rätselhaft.

Abb. 2. Wirkungen welcher infolge eines Nahrungsreizes durch welcher DГјnndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 Klammer aufGlucagon-like-peptide-1) & GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptideKlammer zu

Pharmakologie

Exenatid

Exenatid ist die eine biotechnologisch hergestellte Spielart von Exendin-4, einem Eiweiß, das im Saliva Ein amerikanischen Gila-Echse enthalten war. Sera besitzt die eine etwa 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 weiters aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor anhand den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Etwa zwei Stunden nachdem subkutaner Injektion des unretardierten Präparats (Byetta ® schließende runde Klammer wurde ne Spitzenplasmakonzentration erreicht; Perish mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Dieser Abbau bei Exenatid erfolgt abstrahierend dargestellt renal durch glomeruläre Filterung weiters Proteolyse 35.

Ausgehend durch weiteren pharmakokinetischen Basisinformationen wurde unretardiertes Exenatid zweimal immerdar hypodermal hinein der Tagesgesamtdosis bei 10 solange bis 20 µg verabreicht. Damit Welche postprandiale überzucker abzufedern, seien Welche Injektionen jeweilig in einem 60-Minuten-Zeitraum vor dem Frühstück vielmehr Nachtmahl (bzw. vor zwei Hauptmahlzeiten, Wafer jedenfalls 6 Stunden auseinander liegen) gegeben 36. Wafer häufigen subkutanen Applikationen Mittels zeitlicher Brücke herstellen den Anwendung durch Exenatid mühsam. Zur Verlängerung ihrer Wirkdauer wurde Welche Substanz von dort vom Fabrikant in 0,06-mm-Mikrosphären nicht mehr da Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, die nach welcher Spritze im Unterhautfettgewebe rehydrieren und diesseitigen schwer entstehen. Platt gebundenes Exenatid diffus in den ersten Stunden heraus, unterdessen Perish restliche Substanz arg bedächtig unter Einsatz von so weit wie passieren Wochen freigesetzt wird; Wafer Gefüge Ein Mikrokapseln wurde währenddessen drauf CO2 & Wasser abgebaut. Durch solcher retardierten Produktion erreicht Exenatid hinein Ein zugelassenen Subkutandosis bei 2 mg ehemals pro sieben Tage Klammer aufExenatid once weekly bzw. Ex(owschließende runde Klammer; Bydureon®) dahinter zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; wohnhaft bei kontinuierlicher wöchentlicher Verwendung ist hinter sechs bis durchseihen Wochen Dies Steady State erreicht 3.

Ex(owKlammer zu ist und bleibt rein Bundesrepublik bis dato bloß doppelt bei oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazon) rechtens 36. Anstelle Perish nichtretardierte Formulierung öffnende runde KlammerByetta ® Klammer zu erteilte Perish europäische Zulassungsbehörde Amplitudenmodulation 19.03.2012 Wafer Zulassung für Welche Komposition mit Basalinsulin bei und auch exklusive Metformin und/oder Pioglitazon bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, die mit folgenden Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben 41.

Liraglutid

Liraglutid ist ein synthetisches Polypeptid Mittels 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch folgende Aminosäuresubstitution A position 34 Ferner gegenseitige Verbindung mit Palmitinsäure wurde ein DPP-IV-resistentes Molekül generiert, dasjenige den GLP-1-Rezeptor stimuliert Ferner in diesem fall entsprechende Wirkungen entfaltet. Die Fettsäurebindung bewirkt eine verzögerte Resorption und hohe Proteinbindung hinein dieser Zirkulation. Perish maximale Plasmakonzentration werde 8 solange bis 12 Stunden zu irgendeiner Zuweisung erreicht; Perish Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 13 Stunden. Ein Abbau erfolgt enzymatisch durch nur minder Wurst von Metaboliten Bei Harn weiters Sessel 35.

Liraglutid wird hinein Bundesrepublik zu Händen Welche ehemals tägliche subkutane links- und rechtseindeutige Relation Bei verkrachte Existenz Dosierung durch 1,2 bis 1,8 mg/Tag bei unserem Handelsnamen Victoza® rein Ein Komposition anhand Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen vielmehr anhand Metformin oder ihrem Thiazolidindion bei auf die Nase fallen der vorherigen Mono- bzw. Kombinationstherapie zulässig. Seit dieser zeit elfter Monat des Jahres 2011 darf untergeordnet Insulin detemir Klammer aufLevemir ® ) paarweise Mittels Liraglutid angewendet werden.

Effektivität Unter anderem Sicherheit bei retardiertem Exenatid Unter anderem Liraglutid

Zur Leistungsfähigkeit & Therapiesicherheit welcher neuen retardierten Anordnung bei Exenatid wenn von Liraglutid liegen umfassende Akten nicht mehr da Phase-III-Studienprogrammen vor:

• Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – hinein Mono- weiters in Kombinationstherapie – hinsichtlich seiner WirkmГ¤chtigkeit Ferner Unzweifelhaftigkeit Mittels unretardiertem Exenatid Unter anderem folgenden Antidiabetika Г¶ffnende runde KlammerSitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, LiraglutidschlieГџende runde Klammer verglichen. Die untersuchten Patientenkollektive GГјter je die diabetologische RealitГ¤t bei dem mittleren KГ¶rpermasseindex Klammer aufBody-Mass-Index) von 32 bis 33 kg/m 2 Ferner einem mittleren HbA_1c-Wert um 8,3% wirklich kennzeichnend.
• Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – hinein Mono- weiters Bei Kombinationstherapie – durch folgenden Antidiabetika Klammer aufRosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, SitagliptinschlieГџende runde Klammer besser gesagt Plazebo verglichen. Das Patientenkollektiv dieser LEAD-Studien entsprach bei ihrem mittleren HbA_1c-Wert bei 8,4%, der Diabetesdauer durch 6 erst wenn 8 Jahren und dem Kaup-Index durch durchwachsen 32 kg/mВІ auch der typischen Patientenklientel.

Die Überblick unter Zuhilfenahme von Perish Studiendesigns Ein größten randomisierten weiters kontrollierten Phase-III-Studien existireren Register 1.

Tab. 1. Phase-III-Studien zu retardiertem Exenatid Klammer aufEx(ow)schlieГџende runde Klammer hinein einer Mono- Ferner Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* plus zu Liraglutid hinein der Mono- weiters Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**